基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的工业发展

肠催蛋白酶素（Incretin）是一类在进食糖类物质刺激下，由肾脏内增生巨噬细胞人工合成增生的甲状腺激素，可通过作不止贡献β巨噬细胞的血糖增生、抑制α巨噬细胞不恰当的蛋白酶升糖素增生、延缓胃排空及抑制血糖等多个除此以外参加机体血压平衡状态状态恒定。

在即使如此的十年里，基于肠催蛋白酶素的外科治疗抗生素，有数蛋白酶高血压素样氨基酸 1（GLP-1）肽对乙酰氨基酚和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）肽，更佳了对 2 M-高血压的在结构上上管理。现今的外科治疗选择有数长效 GLP-1 肽对乙酰氨基酚、GLP-1 小分子和基石血糖以相同数目Pop的结合本品以及粘液显像的可长期以来本品 GLP-1 肽对乙酰氨基酚的微M-渗透压缩机。

将会，本品或吸入 GLP-1 小分子有看来踏入本质。此外，本品催 GLP-1 增生剂如通过 G 肽多肽肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 肽多肽胆汁酸酪氨酸肽（TGR5）现今仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它胃肠甲状腺激素如 YY 氨基酸、蛋白酶高血压素、胃泌素、抑制催血糖（GIP）、肠催蛋白酶酶氨基酸、蛋白酶泌素，血管活性肠氨基酸（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸（PACAP）的结合看来减较低 GLP-1 减缓血压和腰围的effect。基于肠催蛋白酶素外科治疗在其它层面的其所用也受到更为多的关注，如 1 M-高血压、糖代谢持续性、成年人、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪酸性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪酸肝病（NASH）、甚至神经性疾病原发性等层面。

因此，在将会几年基于肠催蛋白酶素的外科治疗看来并不一定局限 2 M-高血压。这文章是 Diabetologia 杂志「将会 50 年」活动批评家系列里的一篇，以纪念日 Diabetologia 杂志所办五十周年（1965–2015）。

基于肠催蛋白酶素外科治疗的「前生和今生」

基于肠催蛋白酶素外科治疗的转型是降糖新抗生素基石研究成果极为最终且兼具标志性的例证。在消化道研究成果里发掘不止，本品和本品后血糖增生的减较低量各有不同，随后发掘不止这一现象的可能是肠催蛋白酶素 GIP 和 GLP-1 的效用。研究成果者人工合成和催化了这些氨基酸甲状腺激素并通过本品至 2 M-高血压病症，由此发掘不止了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 肽被验证为提高诱发 GLP-1 的有效除此以外。

今天，有各有不同类M-的 DPP-4 肽可以使用，尽管其在结构上和解毒代动力学有所不同，但这些衍生物的解毒效学结构上和病理大体上相似。各种 GLP-1 小分子已转用各有不同的延展模式（如交换、氨基酸侧链、化学键多肽核酸以及催化基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 小分子可以细分短效（主要掌控餐后血压）和长效（24 小时具有活性、主要掌控短时间血压及减少餐后血压波动）两种本品。各有不同 GLP-1 小分子和 DPP-4 肽的结构上使得基于肠催血糖的外科治疗来得为个性化。

基于肠催蛋白酶素外科治疗的现状：现今并能看不到的

GLP-1 肽对乙酰氨基酚层面很多人注意的转型主要集里在长效本品（即每周或来得长时长注射一次）和来得加便捷的给解毒子系统及注射随手电子元件。现今，各种一周一次 GLP-1 肽对乙酰氨基酚早就被引进或处于动物模M-阶段。鉴于其外科治疗窗陡峭，度量为降糖功效和胃肾脏副效用之间的平衡状态，相对于现有的衍生物，将会的长效 GLP-1 肽对乙酰氨基酚大幅度提高治果而副效用减少看来不太看来。

其它有数粘液显像的微M-渗透压缩机，并能倒数 6 个月或来得长时长拘押埃塞尔斯坦那氨基酸。另外，有些国家政府有 GLP-1 小分子和基石血糖以相同数目结合的Pop剂。这种结合本品与个别衍生物相对于优势在于在结构上上上能来得好地掌控半乳糖血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 肽对乙酰氨基酚单解毒外科治疗麻木副效用用到不下来得较低。

与联合开发长效衍生物/本品的转型趋势一般来说其所，再进一步论述其外科治疗转型潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于掌控餐后血压也将踏入旅游者。将会衍生物的半衰期较短效本品来得短仅 1 ~2 h，这些衍生物看来作为长效 GLP-1 肽对乙酰氨基酚或小分子对基石血糖外科治疗的补充。短效 GLP-1 小分子的一个优点是麻木和呕吐的用到不下来得高。现今，一周一次的本品 DPP-4 肽也正在研究成果里。

基于肠催蛋白酶素外科治疗的现状：现今还未能看不到的

给解毒的新除此以外

本品 GLP-1 并能完全使血压恢复正常，且 GLP-1 小分子兼具不强的降血压effect，但皮射仍不用使许多病症血压恢复正常。经过DPP-4 肽外科治疗，HbA1c

其它给解毒步骤有数：吸入本品，但呼吸子系统里 GLP-1 的局部增殖effect看来限制这种步骤；口腔或直肠给解毒，即使如此早就有所论述，但不太看来在病理实践里其所用；GLP-1 直接进入消化道呼吸子系统部（如腹腔或本品）的给解毒除此以外在将会看来能够再进一步论述。

增强诱发 GLP-1 增生是将会很多人论述的意图。现今针对肾脏 L 巨噬细胞 G 肽多肽肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图假定并能掌控血压，但掌控血压有效的衍生物可用性差。其它选择有数糖类可不负荷，主要是肽质成分。事实上，戒烟治疗后诱发 GLP-1 浓度减较低了共约 5 – 10 倍，这反感支持刺激诱发 GLP-1 增生的核心思想，但是现今还未能发掘不止单纯的刺激 L 巨噬细胞增生 GLP-1 的步骤。

可以普通人，在将会 50 年，基因外科治疗看来降至一个普遍的病理其所用总体。通过基因外科治疗关键技术，蛋白酶高血压素原通过基因外科治疗关键技术（如利用腺病毒）转到到其它类M-的巨噬细胞看来会导致诱发 GLP-1 增生增多。

GIP 肽对乙酰氨基酚和阿司匹林

由于其并能增强餐后刺激血糖增生的生物体效用，GIP 已被视为作为一个潜在的降糖抗生素。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-高血压病症里催血糖增生效用并不一定突不止，甚至有报导 GIP 并能减较低蛋白酶高血压素总体。在高血压动物模M-里，化学修饰的 GIP 小分子兼具一定的降血压effect，但并很难在 2 M-高血压病症里展开测试。

同时，在豚鼠模M-里，GIP 阿司匹林并能更佳蛋白酶岛真诚阻止成年人转型，但同样地，这类磷也亦然未能在高血压或成年人病症里展开测试。鉴于 GIP 在作不止贡献血糖增生和脂肪酸沉积层面存在均相反的effect，我们不用肯定 GIP 肽对乙酰氨基酚或阿司匹林能发挥外科治疗效用。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类甲状腺激素也有降糖效用。在动物模M-里，酪氨酸蛋白酶高血压素肽并能更佳成年人和血糖抵挡。虽然 GIP 和蛋白酶高血压素在 2 M-高血压和成年人病症里的病理外科治疗里看来并很难显出不止足够的确实，但在不久的将来这些甲状腺激素与 GLP-1 联用看来踏入一种新外科治疗意图。通过造成结合氨基酸，各种肽可以核糖体酪氨酸或阻断。如胃泌酸恒定素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸蛋白酶高血压素肽。结合氨基酸的人工合成使抗生素对各有不同肽的亲和性给定。

三重对乙酰氨基酚可效用以 GLP-1、GIP 和蛋白酶高血压素肽。假定来说，联合氨基酸的效用某种程度极好，然而，由于母体甲状腺激素效用的复杂性以及每种氨基酸副效用的叠加，调整结合氨基酸在结构上使腰围和血压掌控降至最佳功效仍兼具一定的再一。另外的一个再一是病理前研究成果向病理研究成果的过渡，由于存在种群的不同，在消化道里能够调整与各有不同肽亲和性之间的平衡状态以降至最佳功效。

来自肾脏的其它抗生素外科治疗内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的兼具肠催蛋白酶素效用的甲状腺激素，其它肾脏来源的物质也参加了糖和光子平衡状态状态恒定，从而踏入将会的外科治疗内源性。如叫做 L 巨噬细胞的甲状腺激素氨基酸 YY（PYY）兼具不强的抑制血糖的effect，看来为外科治疗成年人和 2 M-高血压提供另外的除此以外。相反，由胃ε巨噬细胞增生的色氨酸，并能作不止贡献营养不良。

因此，拮抗色氨酸的效用看来踏入减缓腰围的有效意图。其他胃肠甲状腺激素，如胃泌素、蛋白酶泌素、胆囊屈曲素、血管活性肠氨基酸以及卵巢腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸在生物体浓度下可以刺激血糖增生。因此，假定这些甲状腺激素可以用以 2 M-高血压的外科治疗。

很多人注意有研究成果确实，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减较低和血压更佳有关，看来是通过内皮巨噬细胞肾脏内增生 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些肽也看来踏入通过减较低 GLP-1 的增生降至外科治疗目的的潜在内源性。最后，更为多的确实确实肾脏菌群的发生转变并能冲击蛋白酶岛真诚和代谢。因此，恒定肾脏细菌的组成也看来踏入将会 2 M-高血压的外科治疗意图。

从戒烟治疗外科治疗经验里发掘不止的抗生素外科治疗意图

有大量 2 M-高血压病症通过外科治疗使高血压大大降低，因此，有医师重申外科治疗可以作为 2 M-高血压病症甚至一些病态成年人病症的不利的外科治疗意图。但难以实现介入外科治疗围治疗期的发生不下危险性、游离不良及其它肾衰竭，我们并不一定视为在将会 50 年戒烟治疗将继续转型踏入一种普遍其所用外科治疗大步骤。然而，现今的戒烟治疗并能指导直至的研究成果，即克隆术后体内的的甲状腺激素转变状况的抗生素外科治疗意图。

到现今为止，研究成果重点在于肠催蛋白酶素 GIP 和 GLP-1。论述戒烟治疗后高血压大大降低的组态看来更容易考虑到其它潜在的保守外科治疗意图的因素。这些组态有数胃肠甲状腺激素增生的发生转变、胃肾脏游离和胆汁酸增生以及肾脏菌群的转变。此外，肾脏增生的生长因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，看来内皮巨噬细胞戒烟治疗后血压的更佳。使用解毒理学步骤找到治疗导致其它因子的转变看来会再进一步帮助更佳血压和腰围。

基于肠催蛋白酶素外科治疗的必要疑虑

关于作用以心动过速（仅 GLP-1 肽对乙酰氨基酚）的长期以来可用性，再次发生蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在危险性就有新闻报道。然而，在这层面图表最后仍表明不止较好的危险性利息比。

基于肠催蛋白酶素外科治疗的将会全身性

现今，基于肠催蛋白酶素的外科治疗主要局限 2 M-高血压，但各种研究成果早就表明不止这些抗生素在其它全身性层面有来得为狭小的现状。基于肠催蛋白酶素外科治疗将会的一个可信全身性为糖耐量破损（IGT）或短时间血压破损（IFG）。就有新闻报道对于成年人和糖代谢破损的老年人，GLP-1 肽对乙酰氨基酚并能持续性高血压的再次发生，外科治疗时长多于持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中查阅 DPP-4 肽对糖代谢紊乱的母体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并很难公视为其实的性疾病，因而也很难常规的抗生素外科治疗指征，这也是这类老年人抗生素外科治疗的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的度量有所主观，这种较意味著的类群步骤在将会能够探究。

妊娠期高血压病史的妇人、多囊卵巢遗传性妇人、其它 2 M-高血压的高危老年人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也看来从肠催蛋白酶素外科治疗里得益。

现今，成年人的再次发生和流行早就降至了流行病的程度。GLP-1 肽对乙酰氨基酚很多人注意在均国家政府被批准用以外科治疗成年人，直至也有来得多这层面的其所用。GLP-1 肽对乙酰氨基酚现有的剂量和剂M-能否减缓腰围将证明其为成年人的高龄外科治疗步骤。这种外科治疗的潜在其所（长期以来腰围减缓、阻止高血压和高血压肾衰竭有数全身性事件）需在大M-病理实验里再进一步验证。但性疾病晚期的老年人显出不止的其所看来并不一定在晚期组织起来损伤早就转型到凋亡时用到。

很多人注意的一些研究成果确实，可以作为 1 M-高血压病症血糖外科治疗的专门设计外科治疗更佳病症血压掌控。这种联合外科治疗在将会 50 年有否并能继续使用还将取决在其它层面有否其余部分，如免疫外科治疗或作用以血糖给解毒子系统。

基于肠催蛋白酶素外科治疗的各种全身性命运的研究成果现今正在展开。如果这些研究成果调查结果有全身性层面的得益，即使血压很难突不止不同，基于肠催蛋白酶素的抗生素看来在哮喘外科治疗里其所用普遍。然而，到现今为止已考虑到的全身性命运试验中未能表明不止 DPP-4 肽有突不止的肺部人身必要效用，均可能看来是研究成果设计、病人选择和试验中持续时长的局限性。长期以来外科治疗或 GLP-1 小分子有否也显出如此以前还亦然不明确。

最后，神经性疾病原发性将会看来踏入基于肠催蛋白酶素外科治疗的一个全身性。大量的研究成果属实，在阿尔茨海默氏症、早先和其他神经性疾病性疾病的动物模M-里组织起来学和功能得到更佳。很多人注意，也有新闻报道早先病病症的记忆和运动障碍也极差，从而查阅基于肠催蛋白酶素化学疗法在这一层面的外科治疗转型潜力。

如何再大幅提高肠催蛋白酶素层面短期内的研究成果？

自 GLP-1 首次验证为血糖催泌剂已即使如此 30 年。许多生物体学的相识和外科治疗步骤来自于一些基石研究成果。然而，有关 GLP-1 普遍的生物学effect里许多新疑虑将在将会得到解答。将会 50 年，我们希望看不到来得多基于 GLP-1 及相关氨基酸结构上的外科治疗步骤，随着全身性的范围扩大而不再仅限于降糖外科治疗，根据病症的能够选择最佳的外科治疗步骤。即使如此早就用到了许多令人惊叹的结果，将会一些匪夷所思的发掘不止看来来得加作不止贡献该层面的再进一步转型。

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编辑： 杨茜